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孟忠吉教授团队联合德国埃森大学陆蒙吉课题组揭示内质网应激诱导HBV自噬性分泌的新机制

 

 

近日,十堰市太和医院生物医学研究所孟忠吉教授团队联合德国埃森大学医院病毒所陆蒙吉教授团队、中南大学湘雅二医院感染科蒋永芳教授、王雪玉博士团队,在国际权威期刊HepatologyIF17.425在线发表了题为ER stress promotes HBV production by enhancing utilization of the autophagosome-multivesicular body axis的研究论文,阐述了HBV诱导的ER应激和自噬促进HBV复制和分泌的新机制(1)

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乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)感染目前仍是一项重大的公共卫生挑战。内质网(ER)应激和未折叠蛋白反应信号可以通过启动自噬来调节病毒复制。然而,ER应激和自噬如何促进HBV复制和分泌的机制尚不清楚。前期研究发现CCDC88A参与的内体运输在HBV分泌过程中发挥重要作用,内体系统作为HBV囊泡转运的主要途径,而自噬体可能作为HBV的替代转运载体(2)。研究团队在该课题的基础上,进一步探索自噬体参与HBV分泌的具体机制。

研究者首先在HBV感染的肝组织中发现HBV通过激活ER应激和阻断自噬性降解,使自噬体在肝细胞内聚集。研究者采用衣霉素(Tunicamycin)模拟体内HBV感染诱导的ER应激和自噬过程,以研究ER应激和自噬如何促进HBV自身的复制和分泌。结果显示衣霉素显著促进HBV的复制以及HBsAg/SVPsnaked capsids的分泌。在肝癌细胞系中分析衣霉素对HBV组分在内质网、内体和自噬体亚细胞器中定位的改变发现,尽管衣霉素减少了HBsAg/SVPs从内质网向早期内体的运输,但衣霉素诱发的ER应激和自噬显著增强 HBsAg/SVPs 向自噬体转运。这些结果表明自噬体可以作为 HBsAg/SVPs 内体运输的替代分泌载体。进一步研究发现,衣霉素显著诱导晚期胞内体/多囊体的形成以及增强自噬体与晚期胞内体/多囊体的融合;同时,衣霉素促进HBsAg/SVPscapsids与晚期胞内体/多囊体的共定位。这些数据表明,衣霉素通过增强自噬体-晚期内体/多囊体的融合以促进HBV进入内体分泌系统,同时有助于减少HBV的自噬性降解。另外,由于外泌体在多囊体中形成,研究者在纯化的外泌体中也初步检测到了HBV抗原和HBV DNA,且衣霉素明显地促进了HBV产物在外泌体中的水平,表明外泌体参与了HBV的释放。

本研究表明携带HBV组分的自噬体与晚期胞内体/多囊体融合,是HBV分泌的重要替补途径。此项目得到了德意志研究学会 (TRR60)、杜伊斯堡-埃森大学医学院奖学金、国家科技重大项目 (2018ZX10723203 2018ZX10302206)、湖北医药学院项目 (FDFR20X0R2019Z) 的支撑 ,湖北省卫健委科研项目(WJ2021F037),湖北省医学领军人才计划,国家自然科学基金(81974079)和湖南省重点研发计划项目(2020SK30291)的资助。

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原文链接:https://doi.org/10.1002/hep.32178

 

参考文献

1.    Wang X, Wei Z, Cheng B, Li J, He Y, Lan T, Kemper T, et al. ER stress promotes HBV production by enhancing utilization of the autophagosome‐ multivesicular body axis. Hepatology 2021.

2.    Wang X, Wei Z, Lan T, He Y, Cheng B, Li R, Chen H, et al. CCDC88A/GIV promotes HBV replication and progeny secretion via enhancing endosomal trafficking and blocking autophagic degradation. Autophagy 2021:1-18.

 

2021-10-09 17:01:42

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